桐树基因严令华博士：手持ctDNA液体活检“利剑”，积极创新，破壁前行

从肿瘤临床需求出发

严令华：我在上海市肺科医院当过7年肿瘤医生。肿瘤患者常常要忍受化疗的痛苦，往往有患者会因此而中断治疗。他们的中位生存期通常在6-8个月左右，被医生戏称为“一年朋友”。

2005年左右，EGFR-TKI靶向药易瑞沙获批进入中国。当时肺科医院**位使用易瑞沙的患者是一位女性腺癌患者。她原来依靠呼吸机维持生命，在服用了约7颗易瑞沙后病灶缩小，很快能正常下地走路。这给我的认知带来了极大的冲击，后面也陆续有类似使用靶向药病情快速好转的例子。但后来我们发现，并不是所有肿瘤患者使用靶向药都能起到很好的效果。

随着精准医疗在临床的深入应用，我们发现只有存在EGFR敏感突变的肿瘤患者使用靶向药的疗效才会好。最后基于基因检测指导下的精准治疗在我国经过十多年的使用，晚期肿瘤患者的中位生存期大大提高。如晚期EGFR腺肺癌，患者的中位生存期从1年提高至4年左右。

从医多年，我深刻感受到：基因检测能更好地让肿瘤患者获益，它给所有肿瘤患者指出了一条非常明确的精准诊疗的道路。在这个思维的驱动下，我身为临床医生，有志于帮助更多患者获得更精准的基因检测，进而获得更精准的治疗。实际上，这也是我创立桐树基因的核心动力。

搭建顶尖人才服务团队

我在科研、技术、营销上有丰富的经验，跻身国内**行列。所以，在创业早期，企业的研发、市场和销售都是自己一手管理。但随着技术的深入和市场的扩大，显然桐树基因需要更多更顶尖的技术人才，通过团队合作，高效地完成技术研发。

2018年，我的夫人蔡微菁博士加入桐树基因，负责管理技术研发团队。她曾是上海市肺科医院的医生，积累了丰富的临床和科研经验。已有多篇高分研究论文发表在Annals of Oncology、Journal of Clinical Oncology（JCO）等肿瘤学**刊物。与其他大部分企业的研发从技术出发不同，桐树基因是从临床需求出发的。在这一点上，我们的想法非常一致。

现在，桐树基因组建了一支国内基因检测行业顶尖的团队。蔡微菁博士是桐树基因的首席技术官，主攻研发。全雪萍博士是桐树基因的首席信息官，生信团队负责人，爱丁堡大学生物信息学与生物统计学博士毕业。她在欧洲相关行业有多年工作经验，回国后参与多项十三五重大专项工作。王春晓博士是桐树基因检验中心副总经理，负责公司的检测服务。他是赵国屏院士的博士后，也是国内知名的检测技术和检测服务人才。另外，桐树基因的营销、内控以及财务团队也聚集了许多优秀人才。

液体活检“三剑客”

桐树基因突破ctDNA检测技术

严令华：循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA） 和外泌体并称液体活检“三剑客”。所有血液检测技术都应具备适用临床的特点，而敏感性应该是最重要的临床指标。CTCs虽然包含了较为完整的肿瘤信息，但它**的缺陷在于敏感性不够高。这个敏感性可以说是“物理”特性，很难通过技术解决。外泌体的囊泡结构携带了ｍRNA等多种信息，但信息不够完整。同时，这个信息是否为肿瘤选择性释放的……目前我们对外泌体的了解还不够深入，需要花费更多时间进行基础研究予以验证。桐树基因更看重ctDNA，是因为ctDNA的敏感性远胜于前两者。

尽管ctDNA无法了解肿瘤的全貌，但其检测技术已大大革新，开始打破我们的固有思维。其中，包括抽提技术革新，可富集150BP和170BP短片段；UMI技术开发，有助于克服检出的假阳性……桐树基因等多家公司还建立数据库，比如克隆性造血数据库、正常人cfDNA基线数据库，等等，有助于更好地识别ctDNA。

随着生信分析水平的提高，ctDNA的检测成本已大幅下降，约为5年前的10%左右。总体来看，ctDNA的临床应用便捷，可及性和经济适用性更高。

MSI、ctDNA检测技术两开花

助力肿瘤患者更佳获益

严令华：微卫星不稳定性（MSI）是重要的泛癌种标志物，其研究已有约20年历史，临床需求明确。MSI可用于指导免疫治疗、判断患者预后，临床应用证据确凿。比如一些没做MSI-H检测的结直肠癌患者使用5-氟尿嘧啶（5-FU）进行化疗，其5年生存率可下降15%左右，也就是说用药反而加速了患者的死亡。相反，在接受免疫治疗的患者中，如果识别出MSI，有10%-20%的患者可能获得肿瘤完全缓解或退缩。

图源：网络

我国每年的乳腺癌患者有27.2万，结直肠癌患者36.6万，而MSI-H患者约有30万。可以看出，MSI-H癌症的疾病负担非常沉重。今年1月，桐树基因的微卫星不稳定（MSI）检测试剂盒（多重荧光PCR-毛细管电泳法）获批，成为国内首个获得国家药监局（NMPA）批准的MSI检测试剂盒。在此之前，由于没有很好的标准化的检测手段，MSI-H患者基本是和其他患者接受一样的治疗，疗效并不理想。作为医生，我觉得这是非常遗憾的。如今MSI试剂盒获批，标志着检测技术的标准化、成熟化，有助于落地临床，让更多肿瘤患者获益。

图源：NMPA

今年3月，桐树基因独有的ctDNA检测技术登顶柳叶刀，这是一个基于ctDNA检测技术搭建的全平台式检测。通过ctDNA抽提、文库构建、UMI处理、生信分析等多维度创新，突破了检测敏感性的技术瓶颈。

图源：桐树基因

与组织一致性较高的ctDNA检测，可有效预测药物的治疗预后。此前，FDA批准了两款液体活检产品Guardant360^®CDx（G360 CDx）、FoundationOne^® Liquid CDx（ F1LCDx），两产品的ctDNA检测与组织检测的一致性分别为80%、81%。桐树基因ctDNA检测技术的组织一致性也达到80%，比肩国际**水平。据统计，大概有60%-70%的肿瘤患者不必承受化疗的痛苦，而ctDNA检测技术能够将这部分患者区分出来，当然这还需要大量的前瞻性临床研究数据来证实。

桐树基因ctDNA检测技术的下一步会做早期肿瘤患者ctDNA阳性率的数据对比，研究其预后复发情况。有句话叫“凡事预则立，不预则废”，放在这里同样适用。若能预知肿瘤复发，在复发的窗口期可进行二次手术切除，实现肿瘤精准诊疗，将有一半以上患者获益。

肿瘤液体活检领域前景广阔

有待深入探索

严令华：肿瘤精准医疗领域前景广阔，目前还是婴儿阶段，仍有至少10倍的增长空间。液体活检是肿瘤精准医疗的研究热点。若把组织活检比作是一张照片，液体活检则是一部电影，可实现无创、动态的肿瘤检测。技术迭代，合规化将是市场的主流，未来或会出现颠覆我们认知的检测产品。桐树基因也将继续贯彻多平台布局思路，围绕临床需求，在研发上投入更多资金，革新液体活检技术，让肿瘤患者提前获益，创造企业价值。

什么是肿瘤？食管癌和肺癌在分子生物学上有什么区别，其实我们至今并不完全清楚。肿瘤患者的需求到底是什么，液体活检技术如何才能更好地解决临床问题……还有很多值得我们探讨的地方。