阅尔基因柴映爽：选择合理市场，整合创新技术，推动行业发展

柴映爽：我觉得最重要的事件有两个。一是2003年非典，之后那几年中国开始通过日元贷款等项目强化建设全国公共卫生体系，每个省市疾控都开始配置定量PCR。包括2009年甲流爆发后，硬件建设更加扩展到各个公卫体系网络实验室。这一事件标志着以PCR为代表的分子检测技术成为了应急公共卫生事件的主要实验室手段。

另一个就是2014年基于高通量测序（NGS）的无创产前基因检测（NIPT）试剂盒获批，标志着NGS技术终于在临床被认可。同时也明确了NGS在临床的定位还是筛查和辅助诊断，尚未进展到金标准的程度，意味着有待今后技术更新和配套体系的完善。

如今基因测序技术基因检测行业百花齐放，NGS已经发展到了第三代。我在基因检测行业从业近20年中，这些重要的行业事件的经历，对我在基因检测领域的认识和沉淀也有很多帮助。

柴映爽：我曾有两段参与创业的经历。一是2000年我作为首批员工加入过“好医生”，它是中国最早一代互联网医疗企业之一。2004年也参与过一家叫健能隆（Generon）的生物医药公司的创建，但当时融资环境较差，我不得不又回到外企。这两段经历虽短，但对我后面继续创业的念头有很大的影响。

2004年加入ABI后，我确定了将基因行业作为自己的从业方向，工作了很多年以积累沉淀。2012年我在Life Technologies负责全国以后，和团队一起工作，实践所学所想，将NGS在中国落地临床起到了比较重要的行业推动作用，当时Life在中国的NGS临床市场份额也达到了70%以上。我相信我们还处于基因组学在临床应用的一个时代的开端，在未来至少30年都还会有许多里程碑出现，因此2016年底，我作为联合创始人创办阅尔基因，希望自己不要错过了这个时代，能够继续参与和推动这个行业的发展。

我们在创业过程中经历过两个重要选择。一是2016年刚开始创业时我和团队没有选择当时投资圈很热门的肿瘤领域，因为我们觉得技术差异不大很快会出现激烈的同质化竞争，对初创公司不利，因此我们选择了更利于公司起步的不孕不育基因检测领域入手。二是2018年，阅尔基因和美国NuProbe公司合并，我们有了行业内顶尖的创新技术团队，有助于我们强化公司的技术壁垒，并且在整个市场遇到瓶颈时可以迅速领先，同时也有助于公司向一家具备国际化视野的公司的目标迈进。

现在看来，当初的想法已经实现的方面包括，阅尔基因已然成为组织架构较为完整、技术开发能力出色、商业转化能力也不错的企业，在中国、美国和世界上其他区域都在开拓市场，并获得优秀投资人的支持。我们仍然在继续学习。

柴映爽：在中国，最重要的市场，最重要的生意，都和人口有关。我国生育率在逐年下降，而不孕不育率在迅速攀升。不孕不育病因中相当一部分与基因有关，但临床上很少有基因检测（30-35%被称为不明原因性不育）。大量年龄相对较轻的患者，很少会主动选择试管婴儿，而是反复盲目求医问诊，因此耽误了**生育年龄。为打通不孕不育诊断的“堰塞湖“，在较年轻的不孕不育人群中发现有基因问题的患者，尽早给予更优的治疗选择（如药物替代治疗和手术治疗），阅尔基因选择了进入这一无人专注的市场。

不孕不育基因检测市场的主要机遇包括，国家不断出台的生育政策如开放三孩，医学会不孕不育教育工作的推进，基因检测仪器设备的普及应用，以及人们对不育基因检测意识逐渐提高。同时，不孕不育患者就诊面广，从三甲医院到基层医院都有，患者隐私意识比较强，很多患者还不清楚基因检测，临床检测需要注册证，这些也是市场面临的挑战。

柴映爽：阅尔基因的创新团队从2010年之前就在哈佛的实验室开发了Toehold技术，是BDA技术的前置技术，授权给很多公司如Nanostring、NEB 等开发产品。2017年BDA技术正式发表，2021年又在BDA基础上发表了mBDA（多重BDA）技术。

BDA技术是基于热力学的一种独特技术，能选择性抑制野生型DNA序列的扩增，而使突变型DNA序列得到扩增。因此能够在保证特异性的基础上，大大增强目前测序的灵敏度。并且可以减少测序中无关的野生型数据，大幅降低成本。这一思路目前已经为不少技术采用，是今后技术研究发展的方向之一，但是热力学处理和多重扩增的壁垒很高。

该技术非常适合在微量样本中检测到低丰度的突变，可以应用于多个场景，如测序仪器相关试剂的开发、液体活检的复发和伴随诊断、早筛、假基因及嵌合突变的鉴定、病原体突变的检测、器官移植术后监测等。除了BDA，我们还会有其他的创新技术包括检测融合基因、检测RNA低表达的新技术，很快会有文章发表。

图源：阅尔基因

柴映爽：阅尔基因目前推出了基于BDA技术的液体活检肺癌检测NGS产品，主要用于伴随诊断、复发监测和连续多次用药指导。

如果只是做组织检测，肿瘤检测整体市场容量会相当有限。液体活检能极大地拓展目前的肿瘤基因检测市场，但瓶颈在于技术难度要远高于组织检测。一方面，测序样本经杂交捕获或PCR扩增等处理后DNA分子损失较多，实际用于上机测序的DNA分子过少，导致变异检测的灵敏度、特异性不足。另一方面，国内液体活检技术良莠不齐，法规制度还有欠缺，一些技术不够准确的产品也在临床被使用，检测效果较差，导致很多临床医生认可度不足，不像国外医生对液体活检认可度较高。

肿瘤筛查市场有很大的想象力空间，但也需要大量的前瞻性研究的投入，需要较长的转化时间。BDA技术非常适合肿瘤早筛，因为BDA能够开发低成本、高灵敏的产品，而这正是任何早筛产品所必须具备的重要属性。由于我们目前已经有比较花精力的主攻方向，因此更倾向于今后利用这一技术与市场上其他的肿瘤筛查公司合作，开发便宜和方便的肿瘤筛查产品。

柴映爽：影响普及的原因可以分为两部分：已经可以解决和有待解决的问题。

操作的方便性和生信分析流程是当下可以解决的问题。目前自动化和半自动化设备的技术都比较成熟，整合难度也不大。

有待解决的问题，首先是成本还需要下降，这里的成本指的是试剂、硬件、人力和时间成本四个方面的综合成本。有些解决方案看上去是降低了试剂成本，但实际的代价是硬件和时间成本的上升，对医院并不适用。其次是入院资质方面。获批的不同疾病种类的试剂盒还不够多，影响了院内开展的开机率。有注册证的上游仪器厂家还比较单一，导致竞争不够激烈，厂家改进的意愿不足。最后是当前NGS检测以类似于LDT的模式开展还比较多。这种模式商业壁垒较低，并且需要额外的客户教育推广成本，影响企业的盈利。

这些问题虽然存在，但随着时间的进展也都会得到解决，因此NGS在医院普及应用只是时间问题。

柴映爽：临床应用考虑稳定性、可覆盖面等因素更多，有些基因检测产品技术很好但产品形态不好。基因检测的产品要从科研转向临床，要考虑适用人群、支付来源、现行政策、竞争格局等。目前整个行业，能够同时通晓技术的先进性和商业市场的前瞻性的复合人才团队还是比较稀缺。一些公司过多注重实验室里的技术领先性，不清楚投放市场的产品形态。另一些公司过于强调通过市场需求找技术，也难以成为真正创新领先的公司。这些因素都会影响产品的开发。

基因检测市场的性质在未来很长一段时间内，都是一个诊断标准化和科研探索个性化的混合体，不能完全用传统临床诊断的模式来指导基因检测市场，特别是目前的NGS检测业务，称其为转化医学市场似乎更加合适。除了商业开发以外，企业必须要在技术研究上持续投入资源，即便有些技术研究最终没能转化，也不能因噎废食。另外，这一点对现有的企业推广团队都是个挑战。因为两个方面所需要的知识体系差别还比较大，有些公司不得不设为两个推广团队。长远来看，**是逐渐以区域单位来整合两类推广人员，在资源后台方面设立1-3条纵向的支撑体系。

图源：阅尔基因

柴映爽：我觉得主要有四个底层方面还需要突破。

1）NGS仪器开发。现有的NGS仪器最初是为了科研而设计的，其采用的技术，成本降低是以一次性凑足大量样本上机为前提的。但要扩大临床市场应用，需要更少量样本即可开机、成本也较低的NGS设备，需要更长的读长、更低的检测灵敏度下限、更高的机器（光学系统）信噪比；

2）更精准定位于目标数据的技术。测序带来的数据中，有很多既不能在临床上给予解释，又增加了分析的时间和检测的成本。需要有新的技术来减少无谓的数据，同时也减少了测序试剂的消耗。作为医疗流程的其中一个环节，诊断需要在测序数据上实现“少即是多”，否则会带来整个医疗成本和主观误差的上升；

3）新的测序原理。边合成边测序技术（SBS)已经很成熟，基于SBS的测序技术成本可达到100美元。但SBS已经到了瓶颈无法再突破，诸如读长短、测序时间长、碱基不平衡影响准确度等问题不能克服。因此需要更新的测序原理；

4）提高酶工艺。NGS流程相对较多，包括连接、扩增等流程中用到的酶的工艺亟待提高，因为影响到整个测序流程的效率。

柴映爽：随着经验和技术累积，基因检测会有更多新产品得到注册。新的设备厂家出现、资本助力、多种技术平台并行应用、政府决策部门不断有更多的政策尝试，等等，都将是未来基因检测市场增长的动力。

巨大的基因检测市场仍是起步阶段，市场格局也没有到定型的地步，大家现在看到的许多问题，正是任何新技术在市场前期都会出现的正常现象，这些问题会使得后续的技术创新更明确前进方向。一叶障目，不见泰山，是不可取的。新的基因检测公司还会不断涌现，但占据市场优势的一定是能将自身技术壁垒与商业完美结合的公司。我相信未来基因检测行业的公司，不会只将业务局限在某一个疾病领域，应该会覆盖多疾病，在临床端的业务资源分配会更加高效，带给行业更多的价值。