瑞普大咖Show丨【瑞星说】王长利教授：NSCLC 围术期精准诊疗之创新与展望

2022-08-29



【编者按】随着靶向治疗、免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）临床诊疗的兴起和应用，围术期 NSCLC 的靶向及免疫治疗手段突破了传统化疗的重围，研究得以不断开展，应用价值逐渐受到了专家认可。目前，临床 NSCLC 围术期诊疗策略呈现百花齐放的格局，但实现 NSCLC 围术期精准管理规范化仍需医学界做进一步的创新和努力。


在 NSCLC 围术期诊疗精准探索征途中，瑞普基因研发了满足临床和科研不同需求的检测产品与技术，并携手肿瘤大咖展开了一系列科研合作以及临床试验，促进 NSCLC 围术期诊疗的精准实践，为肿瘤患者带来更长的生存获益。


近日，《瑞星说》栏目有幸邀请到天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科王长利教授为我们介绍NSCLC 围术期精准诊疗的研究进展、创新亮点和未来方向。


1、临床对于围术期NSCLC 患者有哪些治疗策略？您认为在肺癌围术期全病程管理中基因检测的必要性如何？


王长利教授：按照临床上规范执行的策略，对于早期包括Ⅰ期到ⅢA 期的病人，目前还是进行以外科手术为主的综合治疗，因为手术治疗对早期肺癌病人的疗效是**的。


由于时代不同以及临床理念的改变，目前看来在NSCLC 围手术期治疗中进行基因检测具有较大的临床指导意义，基因检测的对象主要针对临床分期Ⅱ期、ⅢA期的病人，围术期做基因检测对于病人的个体化治疗、精准化治疗是非常必要的。

2、您认为NSCLC 新辅助免疫治疗在早期肺癌诊疗领域中有什么临床价值？该检测哪些生物标志物来筛选新辅助免疫治疗优势获益人群？


王长利教授：新辅助免疫治疗的临床价值如今是比较清晰的。去年CheckMate-816 研究公布了**个主要研究终点pCR 率（病理学完全缓解率），实验组和化疗组的pCR 率分别是24%和2.2%，与化疗组相比，实验组pCR 率显著提高。在今年AACR 会议上，CheckMate-816 研究又公布了第二个主要研究终点EFS（无事件生存期），两组EFS 差异也非常显著。


CheckMate-816 研究达到两个主要研究终点，给大家带来了非常大的震撼，因为以往没有见过这么高的病理缓解率。更重要的是，EFS 的提升代表着治愈率的提高，且跟晚期肺癌病人比较，该研究没有增加显著的不良反应。因此，新辅助免疫治疗有很好的临床应用价值和前景。


新辅助免疫治疗中基因检测的目的和价值主要有两点，**，把具有驱动基因突变（尤其是EGFR 突变、ALK 融合等常见的驱动基因突变）的病人排除在外，因为现有的数据显示，合并驱动基因突变的病人在术前使用免疫药物并没有观察到更好的疗效。


第二，筛选新辅助免疫治疗的有效获益人群。CheckMate-816 研究表明PD-L1表达高的病人免疫治疗疗效更好。因此，我认为临床要对相关免疫指标进行检测，主要是PD-L1 的表达，此外还包括TMB 等与免疫相关的一些指标，对这些指标进行检测，显然对于挑选合适的病人有重要意义。

3、您如何看待恩沙替尼在NSCLC术后辅助治疗的应用前景？

王长利教授：贝达药业的恩沙替尼在晚期肺癌一线二线治疗中都有非常好的疗效，有效性和安全性非常可靠。目前由我牵头的一项Ⅲ期随机对照注册试验（恩沙替尼术后辅助治疗研究）已经开始入组病人，该研究设计主要是针对完全切除的Ⅱ期、Ⅲ期且经过检测后确定有ALK 融合突变的病人，将病人随机分成两组，一组进行恩沙替尼治疗，另一组以安慰剂做对照。我相信这项研究会获得很好的数据结果。原因有二，一方面，针对ALK 融合突变通路的药物治疗疗效非常好，包括以往的一代、二代药，以及现在的三代药，生存数据也都非常好。另一方面，恩沙替尼的疗效在晚期效果也非常好。

4、您认为瑞普基因作为独立承担恩沙替尼上市关键性研究的基因检测企业，在未来探索恩沙替尼术后辅助治疗前景方面有哪些努力的方向？


王长利教授：瑞普基因在术后辅助治疗这方面做了许许多多相关的分子检测工作。在前期的凯美纳（埃克替尼）术后辅助靶向治疗研究中做了许多有价值且对临床有非常好的指导意义的工作。同样，在恩沙替尼术后辅助靶向治疗研究中，瑞普基因分子检测也深刻伴随着该项研究。我相信随着研究最后的成功，瑞普基因在这其中会起一个非常重要的作用，同时也会收获满满。

5、您和瑞普基因合作的关于肺腺癌分子调控机制相关研究发表在国际学术杂志上，请您为我们介绍一下这项研究的思路和结果，以及对未来的临床实践将产生什么样的影响？


王长利教授：以往我们中心和瑞普基因有非常愉快的合作经历，收获了很好的成果。其中有一项关于肺腺癌的多组学整合分析的研究，我们进行了全基因组、转录组以及开放染色质组（ATAC-seq）的测序，综合分析了早期肺腺癌遗传图谱和表观遗传图谱的差异。通过分析我们发现与早期肺腺癌相比，晚期肺腺癌中突变更多。此外，在晚期肺腺癌中，免疫相关的基因通路发生了基因拷贝数缺失。

多组学的整合分析表明，染色质开放程度与拷贝数的改变具有一定的相关性。开放染色质区域能够直接地调控某些差异表达的基因，所以研究阐述了肺癌进展过程中的复杂的调控网络，也揭示了早期、晚期肺腺癌表达的调控机制具有的潜在差异。这项研究发表了一个很好的文章，我们期待着继续跟瑞普公司有深入广泛的合作，取得更好的成果。

6、在肺癌围术期精准诊疗领域，您认为还有哪些值得探索的方向？


王长利教授：在肺癌围手术期的精准治疗中，我们要探索的领域非常多。虽然目前靶向治疗、免疫治疗围术期的这些研究数据结果都非常好，但这其中还存在很多差距。例如，同样是靶向治疗，部分（病人）一代药有效，另一部分（病人）一代药就没有效果。对于三代药，目前我们还不知道在OS 方面会有怎样的影响。

对于同样分期的病人，比如说ⅢA 期的病人，部分病人疗效非常好，但也有一部分病人的治疗效果没那么好，这表明仅仅依赖EGFR 突变单基因检测可能还不够全面。因此，要想让更多的病人获益，我们要做的事情还有很多。

在免疫治疗领域我们面临的问题更多。例如，CheckMate-816 研究数据显示，临床分期为Ⅲ期的病人疗效会更好，但前提是该病人PD-L1 表达阳性。换言之，到目前为止，我们仅依赖PD-L1 表达来确定免疫治疗是否有效是不够的。但是现有的选择方法、生物标志物还不够成熟，因此我们还有很长的路要走。就免疫治疗而言，筛选更合适的病人来进行临床研究、治疗，相对来说更合理。过往选择病人更多的是基于分期、病理类型等临床层面，目前来看这些还远远不够，我们需要更加注重分子检测和生物标志物检测，才能把最合适的患者群体筛选出来，这也是未来探索的重要方向。



王长利教授

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科主任医师，教授，博士生导师

天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任

天津市肺癌诊治中心主任

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

CSCO 非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员




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