感染性疾病迫切需要快速精准的病原学诊断，新型诊断技术该如何助力？

SOUTHMED
2021-08-23
感染性疾病通常由于细菌、病毒、真菌或者支原体、衣原体等病原微生物导致，会引发相关疾病，比如脑膜炎、脓毒血症以及近两年出现的新冠肺炎COVID-19等。感染是导致人类发病和死亡的主要原因之一，感染性疾病仍是威胁人类健康的主要疾病，根据世界卫生组织发布的数据，患感染性疾病死亡人数占全球死亡总人数的28%，每年有1300万儿童死于感染性疾病。


自从抗感染药物应用于临床，人类面对病原微生物引起的各种感染性疾病有了更多应对之策。但由于新病原体不断出现，比如经常耳闻的寨卡病毒，埃博拉病毒，2003年爆发的SARS以及2019年开始的新冠肺炎COVID-19等，新病原体爆发进展快、传染性强，使得快速、精准的病原微生物鉴定和感染性疾病诊断成为迫切需求。从2019新冠肺炎疫情的应急处理过程中可以看出快速精准的病原学诊断对感染性疾病的防控以及治疗起到了重要作用，从1月23日武汉封城，人们意识到不明原因的新感染疾病的出现，到2月11日世界卫生组织公布新冠病毒“SARS-CoV-2”为SARS冠状病毒的姊妹病毒，正式命名新型冠状病毒感染的肺炎为“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)，多个国家开始研发核酸检测产品和疫苗。


感染性疾病在临床上比较普遍，是临床医生经常面临的问题，快速精准的病原学诊断还可以帮助临床医师及时优化抗菌药物的使用，从而减少病人住院时间、提高治愈率、改善预后。因此，感染性疾病诊断技术的临床应用备受关注。那么，目前哪些感染性疾病诊断技术比较成熟？各组学技术在感染性疾病诊断方面的应用如何？


感染性疾病的诊断技术一直在不停发展，从最早的培养法，到血液学分析、特定蛋白检测、免疫学抗原抗体检测，再到病原体质谱和核酸分析，手段越来越精准。对比传统病原学诊断方法，包括涂片镜检、分离培养与生化反应、组织培养，大都需要进行染色、培养，并在此基础上进行生物鉴定，以便能够鉴别不同种类的微生物，检测价值较高，但检测过程较慢。


由于传统病原学诊断相对滞后，难以满足感染性疾病的诊疗需要，基于非培养的新型诊断技术正迅速发展，包括基因组学技术，给感染性疾病的诊断带来了重大变革，在缩短检测时间、提高检测精准度以及使用操作方面都有所提升等，给临床提供了非常有价值的诊断途径。

目前常用于感染性疾病诊断的新型方法包括核酸检测和质谱检测。质谱检测可以鉴定微生物的属种乃至亚种，可作为培养的有效补充。而核酸检测可以直接检测病原体的核酸，除个别病毒以外，现知的微生物均以核酸为遗传物质，核酸检测采用的是基因检测技术，不同的基因检测技术各有优势，应用场景也有所差别。
PCR技术比较成熟，性能好，灵敏性和特异性较高，应用比较广泛，可以使特定的基因或DNA片段在短期内体外扩增数十万至百万倍，但单次检测受限于靶标。
基因芯片采用阵列技术，在检测通量上有一定程度的提高，检测成本方面也较高。
PCR技术和基因芯片只能做已知病原体的诊断和排除，暂无法检测未知病原体微生物。
NGS技术在感染性疾病诊断应用中具有非常大的优势，检测通量非常高，能同时检测几千上万种微生物；能够检测低丰度的病原微生物；能直接测定病原微生物的核酸序列，进行物种鉴定、分型以及耐药突变等，为临床提供准确的诊断依据。在疑难微生物、难以培养甚至无法分离培养的少见菌属、新型病原微生物的鉴定方面，NGS技术以其快速、准确和高分辨率的优势，在流行病学分型中发挥着重要作用。
NGS技术可以测序出样本中所有的微生物，不限于细菌病原体，还可以检测鉴定真菌和病毒，甚至未知病原体微生物。1998年，有专家提出宏基因组 ( Metagenome)的概念，即环境中全部微小生物遗传物质的总和，包含了可培养的和未可培养的微生物的基因，目前主要指环境样本中的细菌和真菌的基因组总和。
宏基因组检测（mNGS）基于宏基因组学原理，提取感染部位样本中的核酸，利用二代高通量测序平台（NGS）进行核酸测序，与微生物专用数据库进行比对分析，获得疑似致病微生物的种属信息，并提供全面深入的报告参数辅助临床诊疗。2014年，英国科学家通过宏基因组检测治愈了一位病因不明、反复发热、具有癫痫及脑积水症状的14岁男孩，拉开了宏基因组临床应用的帷幕。






中国科学家对宏基因组早期研究的付出也功不可没。

瑞因迈拓（广州）有限公司（以下简称“瑞因迈拓”）的创始人李少川博士从2008年开始从事人体微生物宏基因组技术开发和临床研究，目前已发表SCI论文8篇、累积引用次数超过6000次，作为**发明人或主要发明人的申请的专利2项，软件著作权4项。

瑞因迈拓把全球首创宏基因组测序分析方法率先转化为感染性疾病辅助诊断临床应用。李少川博士团队开发的“病原微生物一体化检测平台”、“感知菌病原自动化报告一体机”和“感染病智能辅助诊断专家系统”为实现本地化感染诊疗提供整体解决方案。

目前，宏基因组技术被应用于微生态学、海洋微生物资源开发、环境保护和污染修复、生物医药等领域。在医学应用领域，宏基因组技术常用于呼吸系统感染疾病、神经系统感染疾病、血流感染疾病以及局灶感染疾病的诊断等。

如今，感染性疾病特别是疑难病原体感染疾病的发病率逐渐增加，加大了临床医师诊治的难度。NGS技术不断创新发展，为感染性疾病的诊断作出了贡献，在更多应用领域也发挥出了作用，具有很大的发展前景。我们有理由相信NGS技术借助其快速精准明确病原体的优势，在感染性疾病未来临床应用领域将更加广泛，成为一项重要的医学检验技术。



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