老药新用--抗疟药战胜癌中之王
因发病隐匿、恶性程度高，胰腺癌素有“癌王”之称。时至今日，依旧没有理想的胰腺癌筛查方法，多数患者一旦发现就是晚期，这让胰腺癌的诊治陷入困境。胰腺癌类器官是目前构建成功率较高的类器官之一，可以为胰腺癌患者的治疗方案提供参考。
今天将为大家展示一个运用抗疟药和类器官药敏检测技术相结合用以治疗晚期胰腺癌的案例。
案例介绍
1.案例简介：
患者男性，75岁，因“腹胀，发现腹膜后囊性病变进行性增大2年”至南方医科大学南方医院消化科就诊。
2.确诊过程：
入院后予完善相关检查，B超检查提示腹腔积液伴浑浊，在B引导下穿刺抽取大量腹水进行病理检查，于腹水中发现癌细胞，细胞学病理诊断为高分化粘液腺癌细胞。
B超提示腹腔积液伴浑浊
进一步PET-CT检查怀疑为胰腺囊腺癌，肿瘤大小为10*6cm，同时伴有伴腹膜，肺，腹膜后淋巴结转移。结合病理结果，最终诊断为：胰腺粘液腺癌伴全身多发转移（T3N2M1）。
3.化疗过程：
腹水送基因检测，NGS提示：1. ATM 基因第46外显子移码突变 c.6645dup(p.D2216*)；2. KRAS 基因第2外显子错义突变。
基因检测发现的靶点无获批靶向药物可用，于是考虑进行化疗。**疗程化疗予吉西他滨单药化疗，剂量为1200mg和1000mg。
晚期胰腺癌伴有恶性胸腹水是最凶险的胰腺癌类型之一，患者还伴有全身多发转移，已经处于癌症晚期，失去了手术机会，只能期待药物治疗延长生命、提高生活质量。
针对胰腺癌KRAS基因突变目前尚未有获批的靶向治疗药物可用，而吉西他滨是晚期胰腺癌新辅助治疗、辅助治疗和姑息治疗的基石，因此给予患者吉西他滨单药化疗。
**疗程化疗结束后患者有明显腹水，伴双下肢水肿，给予升白处理，并抽取腹水送类器官药敏检测。
类器官具有某些与来源器官相似的结构特征和功能特性，培养类器官的培养体系各不相同，因此可以根据起源组织的需求培养不同类型的肿瘤类器官用于药敏检测。肿瘤类器官源组织包括肿瘤和恶性胸腹水，其中，出现恶性腹水的肿瘤患者预后更差，生存率更低，通过腹水培养类器官的成功率较高，对于患者生存质量的改善也最为明显。
腹水癌细胞培养的肿瘤类器官
第二疗程化疗延续吉西他滨单药化疗，剂量均为1000mg。因患者腹水明显增多、血小板减少、胃肠道反应明显，第二疗程化疗被迫终止。放腹水800+900ml，予升白、利尿处理。
类器官药敏结果提示，在所有备选方案中，吉非替尼+羟基氯喹对腹水肿瘤类器官的抑制率最高、IC50值最低。
结合类器官药敏结果，患者治疗方案改为：口服曲美替尼 2mg qd+羟基氯喹 200mg bid。
长久以来，KRAS突变被认为无药可救。2019年3月4日，美国犹他大学Conan Kinsey和Martin McMahon等在学术期刊《Nature Medicine》发表了一篇研究，打开了KRAS突变肿瘤治疗新策略。研究者发现K8M1K抑制剂曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喹联用时，形成合成致死关系，引起癌细胞自噬死亡，还报道了一例转移性胰腺癌男性上取得不错疗效的案例。
目前，美国国立卫生研究院（NIH）临床中心已有关于曲美替尼+羟氯喹联用于治疗KRAS突变的胰腺癌的临床试验正在进行中。试验名为：[Trametinib and Hydroxychloroquine in Treating Patients With Pancreatic Cancer (THREAD)]（NCT03825289）。
曲美替尼（Trametinib）是一款BRAF抑制剂，可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。目前曲美替尼获在美国FDA批准的适应证有黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌。羟氯喹（Hydroxychloroquine）用于治疗疟疾，是细胞自噬抑制剂，可以防止细胞自噬。
**疗程治疗结束后行B超复查：患者腹水未见明显增长，最深处5.8cm；胰腺肿瘤边缘皱缩。
患者服药6周后食欲、精神状态好，体重增加3kg，春节期间可以自行爬上白云山。
总结讨论
胰腺癌面临着如何建立胰腺癌体外模型、评估临床化疗药物的治疗效果、筛选个体化治疗方案，如何预测胰腺癌的复发和转移、优化治疗方案、改善胰腺癌患者的预后的临床困境，而类器官技术无疑为这些问题的解决提供了新思路。
文中的患者已是胰腺癌晚期，一线药物治疗无效，却通过抗疟疾的药物得到治疗。因此在精准医学不断得到发展的今天，传统意义上的某种药物仅用于治疗某些疾病的理念也应该逐渐改变，未来仍有不同的药物作用机制值得我们去探讨和思考。
颠覆性的体外药敏模型--类器官
类器官主要有两种来源，一种是多能干细胞来源，主要用于器官发育及疾病发展的机制研究；另一种就是人体组织、尤其是肿瘤组织来源，主要成分是上皮细胞，主要用于药物开发、筛选、肿瘤发生发展机制的研究。
通常所说的肿瘤类器官主要是由手术切除或穿刺标本直接培养而来，而晚期癌症的患者往往不具备手术条件。从并发恶性胸腹水的患者身上抽取的胸腹水中也会存在癌细胞，因此也可以用于培养肿瘤类器官。经实验验证，用恶性胸腹水培养的肿瘤类器官在用于药物筛选时对实验药物的敏感性与实际结果相一致。