“一箭双雕”--类器官药敏联合基因检测实现“异病同治”

随着精准医学的发展、靶向治疗及免疫治疗的兴起，肿瘤患者的5年生存率有了质的飞跃，基因检测、靶向药物等技术的出现更是为癌症治疗带来转机，但准确率低、耐药性出现快、副作用明显等棘手的问题也随之出现，迫切需要更敏感、可信的技术助力癌症治疗。肿瘤类器官不失为一种新的思路。

今天展示的病例实现了类器官与基因检测的“双剑合璧”，为二重癌患者个性化治疗方案的制定提供了精准参考。

案例分析

1. 病史资料

本案例的患者是一名广东籍70岁的老年女性，2019年8月至南方医学大学南方医学耳鼻喉科就诊。患者已出现3年的面部皮疹，1年余的左颈部肿物。

2. 精准诊断过程

初步鼻咽镜检查示左侧鼻咽部新生肿物，咽隐窝消失；鼻咽部MRI进一步检查发现鼻咽部肿物、颈部淋巴结肿大，高度怀疑鼻咽癌；送病理检测，诊断结果为（左侧鼻咽部）未分化型非角化性癌。

患者有面部皮疹、肌无力等症状，考虑是肿瘤相关性皮肌炎。肿瘤相关性皮肌炎是自身免疫性疾病，与肿瘤负荷相关，为肿瘤副反应，最常出现在鼻咽癌、其次为肺癌、 胃肠道肿瘤等。但患者在面部皮疹的同时伴有多种肌酶升高，非鼻咽癌典型表现。因此予以完善全身检查。

经PET检查发现肺部结节，随着肺结节的检出，肿瘤治疗陷入僵局。

3. 多学科会诊（MDT）

肺结节诊断不明，为后续治疗带来挑战。如诊断为鼻咽癌合并肺转移（ cT3N2M1，IV期）则需针对鼻咽癌进行全身治疗；如肺结节是原发灶，即患者患的是二重癌，治疗策略就更加复杂了，需要考虑治疗顺序的问题。

接下来应该如何治疗？多学科会诊给出了两种治疗建议：

1. 先进行鼻咽癌综合治疗，再进行肺结节手术。这种治疗方案的优点是能控制鼻咽癌进展，但无法明确肺结节性质，也无法控制其进展。

2. 先进行肺结节手术明确肺结节性质，再开始肺结节的针对治疗及鼻咽癌综合治疗+放化疗。这种治疗方案的优点是能明确诊断，但肺结节切除手术后可能会出现胸腔积水、感染等并发症，延误鼻咽癌治疗。

经过与患者及家属说明，综合利弊，最终选择治疗方案2。

2019年8月16日，患者在全麻下行单孔胸腔镜下左侧胸腔探查、左上肺楔形切除、左上肺叶切除、纵膈淋巴结清扫术。病理诊断提示肺部肿瘤为肺腺癌（pT2aN0M0 IB期），即患者患的是二重癌。后续肺部组织基因检测结果发现EGFR基因21外显子上的L858R突变。

最终精准诊断结果为：

1. 鼻咽癌（cT3N2M0 III期）；

2. 肺腺癌（pT2aN0M0 IB期 EGFR突变）；

3. 肿瘤相关性皮肌炎 ；

4. 肝功能受损。

4. 治疗经过

由于患者术后出现胸腔积水、感染等并发症，无法立即启动鼻咽癌综合治疗。综合类器官药敏检测的结果，在术后第10天开始口服吉非替尼治疗。

吉非替尼单药治疗6周后，患者面部皮疹消失，肝功能恢复，鼻咽部肿物缩小，肺部其他结节无进展。

总结讨论

（1）许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），可以竞争表皮生长因子受体酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；可抑制肿瘤血管生成；可抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡。

（2）本案例患者通过肺癌基因测序发现EGFR基因21外显子上的L858R突变，而鼻咽癌类器官恰恰对肺癌治疗一线靶向药物吉非替尼敏感度最高，证实类器官药敏检测不仅能为单一癌种的疗效提供参考，对本案例这样的二重癌也具有极高的参考价值。由于该患者有两个原发部位的肿瘤，如果要进行基因检测，理论上要对两个部位的肿瘤都进行取样检测，即进行两次基因检测。基因检测虽然能为临床治疗指明用药方向，但无法对结果做出直接预测，且两次检测的费用较高；类器官作为结果导向的体外模型，用于药敏检测时，可以根据不同药物对患者自身肿瘤类器官的杀伤结果直接推测药物的敏感性，不仅能精准、高效地找到适合的药物，更能为患者省去两次测序的取样过程和花费，在赢得宝贵治疗时间的同时能节约大量医疗费用。

（3）这名患者的案例再次证明，精准治疗的难点也可能是转机，同一疾病不同患者的治疗方式完全迥异，而同一患者的不同疾病却有可能通过同一药物得以同时治疗，也为传统一线靶向药物的新用法提供了新的临床参考。

颠覆性的肿瘤体外试药模型

类器官

类器官本质上是患者肿瘤的化身，不仅在外形上与患者肿瘤类似，还具有很多相同的分子和遗传特征，随着时间的推移还会产生遗传变化。

精准医学时代，对单个患者肿瘤的分子分析被用于鉴定该患者体内的癌症驱动基因突变，但是这种方法不足以完全预测患者对特定疗法作出的反应。患者来源的肿瘤类器官可在体外保持患者肿瘤的表型和基因型，可以高度重现肿瘤药物的临床反应、预测临床治疗结果，为肿瘤个体化药敏检测和抗肿瘤药物的临床前药物筛查和目标发现提供了理想的平台。

「类器官大讲坛」由南方医学网、南方类器官、创芯国际联合打造的线上分享交流平台，邀请类器官技术研究与应用方面的专家学者，围绕基础研究、技术进展、转化应用等方面进行线上分享。类器官大讲坛致力于推广类器官技术，通过类器官知识科普方式，让更多医生、行业人全面了解肿瘤类器官技术。

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